淺析：影響農(nóng)藥產(chǎn)品使用價值和壽命的因素

不論是新農(nóng)藥開發(fā)，還是老產(chǎn)品的生產(chǎn)和商業(yè)化，費(fèi)用都在逐年增加。同時，由于人們對農(nóng)藥對人類健康和環(huán)境安全的要求日漸提高，農(nóng)藥產(chǎn)品被淘汰的速度也在加快。因此，無論是開發(fā)新產(chǎn)品還是老產(chǎn)品的生產(chǎn)和銷售都應(yīng)該首先關(guān)注產(chǎn)品的預(yù)期使用價值和壽命。
影響一個產(chǎn)品是否能成功使用或壽命長短的因素非常多，本文僅從產(chǎn)品本身特性即技術(shù)層面予以分析。非技術(shù)因素，尤其是政策因素或政治或經(jīng)濟(jì)因素等非技術(shù)因素不在本文討論之列。
本文討論的影響因素貫穿化合物開發(fā)之初直至在田間應(yīng)用以后各個環(huán)節(jié)。
1、原藥（化合物）和制劑的理化性質(zhì)
理化性質(zhì)是農(nóng)藥登記資料要求中產(chǎn)品化學(xué)資料的重要組成部分。農(nóng)藥原藥（化合物）理化性質(zhì)決定農(nóng)藥的很多特性，如可加工特性、持效性、毒性、環(huán)境行為和歸宿等。而這些特性顯然是影響農(nóng)藥登記主管部門做出批準(zhǔn)或拒絕一個農(nóng)藥產(chǎn)品登記所必須考慮的重要因素。如澳大利亞撤銷低分子量2,4-滴酯類除草劑的登記就是因為此類產(chǎn)品（揮發(fā)性強(qiáng)）容易產(chǎn)生漂移污染或藥害。美國發(fā)生的麥草畏漂移污染造成非抗麥草畏大豆的藥害問題也與麥草畏本身的易揮發(fā)性（蒸氣壓：1.67mPa，25℃）有密切關(guān)系（表1）。
在相同產(chǎn)品登記申請中，原藥和制劑的理化性質(zhì)分別是進(jìn)行原藥和制劑等同性認(rèn)定的重要依據(jù)。制劑的理化性質(zhì)隨制劑類型不同所要求的理化項目也不同，制劑的某些重要理化性質(zhì)也決定登記是否能夠獲得批準(zhǔn)的主要因素。
制劑理化性質(zhì)包括制劑自身性質(zhì)和與制劑類型（使用要求）相關(guān)的性質(zhì)（潤濕性、分散型、乳液穩(wěn)定性等）。與產(chǎn)品使用技術(shù)相關(guān)的理化指標(biāo)是否符合產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)（國際或國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)）的要求是決定產(chǎn)品能否獲得登記的重要因素。不符合產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)要求的產(chǎn)品被視為不合格產(chǎn)品，當(dāng)然不能予以登記。制劑本身具有的一些理化性質(zhì)也是影響登記的重要因素。如酸堿度（或pH）、爆炸性、氧化/還原性、固體制劑的可燃性、液體制劑的閃點(diǎn)等與產(chǎn)品安全性密切相關(guān)的性質(zhì)也是確認(rèn)產(chǎn)品是否符合登記要求的重要因素。
2、原藥和制劑中的雜質(zhì)和相關(guān)雜質(zhì)
雜質(zhì)包括生產(chǎn)過程副產(chǎn)物、生產(chǎn)原料攜帶雜質(zhì)、未反應(yīng)原料、中間體、溶劑殘余物、意外雜質(zhì)（交叉污染物）、原藥或制劑儲存過程中新產(chǎn)生的雜質(zhì)等。
雜質(zhì)的重要性表現(xiàn)在它們與原藥和制劑產(chǎn)品的毒性和安全性、原藥加工性能等有關(guān)，是原藥和制劑的重要質(zhì)量指標(biāo)。國際組織和國家管理機(jī)構(gòu)要求原藥和制劑的登記申請者提供相關(guān)信息。
因此，相關(guān)雜質(zhì)是指與產(chǎn)品的有效成分相比毒害更大的雜質(zhì)，包括公認(rèn)的毒害物質(zhì)等，或者對產(chǎn)品有不利影響的其他雜質(zhì)如水分、物理雜質(zhì)等。
中國《農(nóng)藥登記資料要求》將相關(guān)雜質(zhì)定義為，與農(nóng)藥有效成分相比，農(nóng)藥產(chǎn)品在生產(chǎn)或儲存過程中所含有、或產(chǎn)生的對人類和環(huán)境具有明顯的毒害，或?qū)m用作物產(chǎn)生藥害，或引起農(nóng)產(chǎn)品污染，或影響農(nóng)藥產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性，或引起其他不良影響的雜質(zhì)。
糧農(nóng)組織和世衛(wèi)組織的農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)席會議（JMPS）將農(nóng)藥相關(guān)雜質(zhì)明確區(qū)分為如下3類：
（1）農(nóng)藥生產(chǎn)和貯存過程中的副產(chǎn)物：與有效成分相比，對健康或環(huán)境毒害更重，對被處理植物產(chǎn)生藥害，在可食作物上形成污點(diǎn)，影響農(nóng)藥的穩(wěn)定性，或造成任何其他不利影響。
（2）水：如果能夠?qū)r(nóng)藥的穩(wěn)定性造成不利影響或影響生產(chǎn)符合標(biāo)準(zhǔn)的制劑時，也被作為相關(guān)雜質(zhì)對待（如水分對二嗪磷原藥降解影響明顯）。
（3）原藥/母藥中的不溶物：如果導(dǎo)致加工的制劑堵塞濾網(wǎng)/噴嘴或者導(dǎo)致濕篩試驗失敗，也被作為相關(guān)雜質(zhì)，如原藥中的丙酮不溶物、水不溶物或乙酸乙酯不溶物等。
如澳大利亞農(nóng)藥獸藥管理局（APVMA）將常見公認(rèn)的有害物質(zhì)（如二噁英、亞硝基化合物等）列入清單作為相關(guān)雜質(zhì)予以限量要求。就在2020年9月3日，APVMA又發(fā)布通知要求2,4-滴原藥登記持有人保證2,4-滴原藥中二噁英及二噁英類似物的毒（性）當(dāng)量不超過以2,4-滴酸計的十億分之一，即1 g 2,4-滴酸中17種多氯代二苯并二噁英（PCDDs）和多氯代二苯并呋喃（PCDFs）的總量不超過1ng。
農(nóng)藥登記常要求原藥五批次全分析報告、雜質(zhì)（相關(guān)雜質(zhì)）的安全說明書（MSDS）、標(biāo)樣、分析方法、毒理學(xué)數(shù)據(jù)（試驗數(shù)據(jù)和非-試驗數(shù)據(jù)）。這足以說明相關(guān)雜質(zhì)的重要性。
為了控制雜質(zhì)和相關(guān)雜質(zhì)滿足相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求，需要在原藥生產(chǎn)和制劑加工中選擇高品質(zhì)的原材料和好的生產(chǎn)工藝，避免或盡可能降低雜質(zhì)的產(chǎn)生。例如，歐盟控制某些溶劑在原藥中的殘留，這就需要盡量不在生產(chǎn)中使用這些溶劑。也要避免使用一些已知高毒害的原材料。
3、加工助劑的選擇
歐盟于2019年出臺不可接受助劑的草案清單。歐盟確定不可接受助劑清單的標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）其殘留可能對人或動物健康或?qū)Φ叵滤铜h(huán)境造成危害；（2）其使用能對人或動物健康或?qū)Φ叵滤铜h(huán)境造成危害。
美國環(huán)保署（EAP）對農(nóng)藥產(chǎn)品中的371個惰性組分進(jìn)行風(fēng)險評價并給出適當(dāng)?shù)慕档惋L(fēng)險措施。經(jīng)過評價，EPA決定將72種惰性組分從允許使用的371種惰性組分中去除，因為請愿者認(rèn)為這些物質(zhì)有害（EPA考慮到公眾評論后于2014年10月做出這一決定）。目前可以在EPA網(wǎng)站查詢剩余的惰性組分名單，不在名單內(nèi)的助劑不可以使用。
與美國類似，加拿大也有允許使用助劑名單。其他國家如黎巴嫩緊跟美國助劑管理，不允許使用美國EPA禁用的助劑，印尼等國也紛紛禁限用某些助劑。
4、選擇合適的農(nóng)藥劑型
農(nóng)藥化合物的理化性質(zhì)是決定其可加工劑型的主要因素，如農(nóng)藥在水中和有機(jī)溶劑中的溶解度、熔點(diǎn)、揮發(fā)性、純度（特殊雜質(zhì)）等。農(nóng)藥本身的作用方式也對劑型選擇有所要求，適合的制劑才能充分發(fā)揮其效用。
不同農(nóng)藥劑型的優(yōu)缺點(diǎn)（效果、環(huán)保、使用）非常清晰。如果可能，盡量把農(nóng)藥產(chǎn)品開發(fā)為水基環(huán)保型制劑，這有利于延長產(chǎn)品壽命。乳油等污染嚴(yán)重的劑型已被我國限用。擬出口的產(chǎn)品要注意選擇國際上流行的劑型和濃度（濃度表達(dá)方式需特別留意），以便于申請國外的相同產(chǎn)品登記。目前出口登記中經(jīng)常遇到含量表示不同（如液體制劑的質(zhì)量百分比和濃度百分比）的相同有效成分和劑型的產(chǎn)品，因難與國外產(chǎn)品“完全相同”而遭遇障礙。要么是對方國家不認(rèn)可（國內(nèi)登記的濃度表示不同于國外的“相同產(chǎn)品”），要么是中國海關(guān)出口受阻（如出口聲明的濃度表示不同于登記的）。農(nóng)業(yè)部近出臺的“專供農(nóng)藥出口登記”問題。
5、毒性（毒害）及內(nèi)分泌干擾作用
農(nóng)藥母體化合物以及代謝產(chǎn)物之急性毒性、亞慢性和慢性毒性對產(chǎn)品登記和產(chǎn)品壽命的影響至關(guān)重要。許多產(chǎn)品由此遭到禁限用：（1）多數(shù)國家禁用WHO I、II級急性毒性的農(nóng)藥。（2）百草枯被35個國家禁用（包括巴西）。（3）毒死蜱因神經(jīng)毒性屢遭責(zé)難（如在美國）。泰國本計劃從2020年6月1日起禁用毒死蜱和百草枯，但是泰國農(nóng)民在2020年8月向政府請愿要求允許繼續(xù)使用毒死蜱和百草枯（因為找不到同樣便宜的替代品）。（4）2,4-滴也因毒性被某些國家禁用。（5）草甘膦因致癌毒性被多個國家和地區(qū)禁用。（6）啶氧菌酯、氟蟲腈因代謝物毒性而遭歐盟禁用。（7）歐盟不批準(zhǔn)具致癌、致基因突變或生殖毒性（“CMR”）的農(nóng)藥。（8）中國禁用和限用多種持久性和高毒農(nóng)藥品種。（9）農(nóng)藥制劑使用中的健康風(fēng)險評估至關(guān)重要(因具有健康風(fēng)險，丙硫菌唑在歐美和中國，草銨膦在法國，氯菊酯在加拿大被禁用或限用)。使用中的健康風(fēng)險評估也體現(xiàn)在中國新頒布的農(nóng)藥登記資料要求中。
因毒性被列入PIC名單也是影響產(chǎn)品登記的重要因素。列入PIC名單的化合物是已經(jīng)被2個或2個以上的締約國禁用或嚴(yán)格限制使用的農(nóng)藥和工業(yè)化學(xué)品，禁限用的原因是對健康或環(huán)境有毒害，被締約國大會決定實行PIC程序。其中農(nóng)藥包括具有嚴(yán)重毒害的制劑產(chǎn)品。新名單包括51種化合物，其中35個是農(nóng)藥（包括3個極危險的制劑），16個是工業(yè)化學(xué)品（表2）。2017年10月舉行的化學(xué)品評審委員會（CRC）第十三屆會議，決定將乙草胺推薦給締約方大會列入PIC名單。
近年來內(nèi)分泌干擾物的管制被歐美所重視。對內(nèi)分泌干擾物有以下定義：（1）WHO對內(nèi)分泌干擾物的定義：改變內(nèi)分泌系統(tǒng)功能并因此對完整有機(jī)體或其后代，或（亞）群引起健康損害的外源物質(zhì)或混合物。歐盟采用WHO的定義，不批準(zhǔn)內(nèi)分泌干擾物登記申請。根據(jù)WHO的定義，歐盟確定26種農(nóng)藥具有內(nèi)分泌干擾作用（但尚未后確定為內(nèi)分泌干擾物）：2,4-滴、8-羥基喹啉、啶酰菌胺、氯氰菊酯、甜菜安、咪唑菌酮、氟蟲雙酰胺、異菌脲、環(huán)草啶、馬拉硫磷、代森錳鋅、代森錳、代森聯(lián)、腈菌唑、噁草酮、二甲戊靈、炔苯酰草胺、螺螨酯、戊唑醇、吡喃草酮、四氟醚唑、甲基硫菌靈、福美雙、三甲苯草酮、氟胺磺隆、福美鋅。（2）美國EPA對內(nèi)分泌干擾物的定義：對維持體內(nèi)平衡并調(diào)節(jié)生殖、發(fā)育、行為等過程的天然激素的合成、釋放、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、結(jié)合、效應(yīng)及消除具有干擾作用的外源物質(zhì)。
來源：中國農(nóng)藥工業(yè)協(xié)會